本文結(jié)合BFS無(wú)菌灌裝工藝的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝工藝等進(jìn)行了比較，并分析了無(wú)菌灌裝的相關(guān)法規(guī)。探討了BFS無(wú)菌灌裝的設(shè)備結(jié)構(gòu)、 系統(tǒng)及與其生產(chǎn)線(xiàn)相配套的設(shè)施設(shè)備，以期改變我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后、 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)困難的被動(dòng)局面。
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無(wú)菌藥品的生產(chǎn)歷來(lái)是要求最嚴(yán)格、風(fēng)險(xiǎn)最高的制藥項(xiàng)目，也是實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）的重點(diǎn)和難點(diǎn)?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（2010版）在附錄XVⅡ滅菌法中規(guī)定“一般熱不穩(wěn)定性物品的F0值≥8”。
許多制藥企業(yè)對(duì)不能實(shí)現(xiàn)最終滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品面臨著是改變生產(chǎn)工藝還是放棄生產(chǎn)的“兩難選擇”?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1 “無(wú)菌藥品”中新增加了《吹灌封無(wú)菌灌裝技術(shù)》一章，為無(wú)菌藥品生產(chǎn)，特別是非最終滅菌的無(wú)菌藥品生產(chǎn)提供了先進(jìn)的生產(chǎn)工藝和相應(yīng)的法規(guī)依據(jù)。
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BFS無(wú)菌灌裝工藝特點(diǎn)及其比較
吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”無(wú)菌灌裝工藝（以下簡(jiǎn)稱(chēng)BFS工藝）的出現(xiàn)，應(yīng)以1962年德國(guó)工程師Gerhard Hansen發(fā)明的BFS機(jī)器為標(biāo)志。BFS機(jī)器可以在計(jì)算機(jī)程序控制下完成所有物料管線(xiàn)的CIP/SIP（在線(xiàn)清洗/在線(xiàn)滅菌），使制瓶、灌裝、封口3種工藝過(guò)程均在A級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一無(wú)菌環(huán)境中完成。
整個(gè)生產(chǎn)控制過(guò)程由計(jì)算機(jī)程序按預(yù)定的程序完成，工藝過(guò)程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)（環(huán)境、溫度、壓差等因素）都由計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)按設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行全過(guò)程監(jiān)控，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的各項(xiàng)參數(shù)完整地儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)中，可隨時(shí)查閱，但不可更改，這是目前無(wú)菌保障能力最強(qiáng)的灌裝工藝。
BFS無(wú)菌灌裝工藝的優(yōu)勢(shì)
BFS無(wú)菌灌裝工藝流程如圖1所示，其優(yōu)勢(shì)有：
（1）BFS設(shè)備按照“黑白分區(qū)”的原則設(shè)計(jì)、安裝，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程由計(jì)算機(jī)程序控制完成，工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠，設(shè)備的灌裝區(qū)在A級(jí)層流保護(hù)下，生產(chǎn)期間的灌裝間無(wú)操作人員，生產(chǎn)過(guò)程不存在污染源；與物料接觸的所有工藝管線(xiàn)（包括配制系統(tǒng)）均可實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，吹、灌、封工位有A級(jí)風(fēng)淋室保護(hù)，產(chǎn)品在灌裝間外沖裁，產(chǎn)品輸送通道一端在A級(jí)層流區(qū)，一端在普通生產(chǎn)區(qū)，有不小于40Pa的壓差保護(hù)，整個(gè)工藝過(guò)程有很強(qiáng)的無(wú)菌保障能力。
（2）BFS設(shè)備在無(wú)菌狀態(tài)下自制容器，無(wú)需對(duì)容器進(jìn)行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能源。
（3）BFS設(shè)備采用模塊化設(shè)計(jì)，一臺(tái)設(shè)備就像一個(gè)小工廠，可自動(dòng)完成吹、灌、封全部工藝過(guò)程及監(jiān)控，設(shè)備占地面積小，生產(chǎn)過(guò)程能耗少，所以BFS無(wú)菌灌裝工藝的綜合生產(chǎn)成本并不比傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝工藝高，但產(chǎn)品質(zhì)量和綜合經(jīng)濟(jì)效益要大大高于傳統(tǒng)的無(wú)菌灌裝工藝。
（4）BFS設(shè)備可根據(jù)工藝需要使用PP/PE2種材料，塑料容器生產(chǎn)的綜合成本低，產(chǎn)品技術(shù)含量和附加值高。
（5）BFS設(shè)備可在計(jì)算機(jī)程序控制下自動(dòng)完成CIP/SIP，并有可靠的重現(xiàn)性，結(jié)果安全可靠。
（6）BFS設(shè)備可實(shí)現(xiàn)無(wú)菌灌裝，不需高溫滅菌，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式的無(wú)菌產(chǎn)品灌裝和多種無(wú)菌容器的生產(chǎn)。
（7）BFS設(shè)備的灌裝機(jī)會(huì)在產(chǎn)品灌裝的同時(shí)，在瓶頸處形成“魯爾接口”結(jié)構(gòu)，“魯爾接口”可以和注射器緊密連接，抽取溶液時(shí)外部空氣不會(huì)進(jìn)入容器內(nèi)，產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)、 無(wú)菌使用，安全性能好。塑料包裝廢棄物易處理，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。BFS無(wú)菌灌裝工藝有近50年的歷史，由于在生產(chǎn)和使用過(guò)程中的無(wú)菌保障能力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，BFS無(wú)菌灌裝工藝替代洗、灌、封、滅菌的玻璃安瓿生產(chǎn)工藝和玻璃瓶大輸液生產(chǎn)工藝已成為一種趨勢(shì)。柔性包裝的無(wú)菌產(chǎn)品在戰(zhàn)備和救災(zāi)等特殊領(lǐng)域更具不可替代的優(yōu)勢(shì)。
與BFS無(wú)菌灌裝相比傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝的缺陷
在傳統(tǒng)的無(wú)菌灌裝工藝中，由于設(shè)備不能真正實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，特別是設(shè)備的關(guān)鍵組件要在使用前進(jìn)行人工組裝、調(diào)試，因此會(huì)對(duì)設(shè)備和無(wú)菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購(gòu)的，要分別進(jìn)行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法達(dá)到整個(gè)工藝過(guò)程都得到無(wú)菌保證的要求。實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程也證實(shí)了傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝的缺陷，如小容量玻璃安瓿的洗、灌、封、滅菌工藝就有以下缺陷：
（1）外購(gòu)玻璃安瓿需要建造較大的內(nèi)包材庫(kù)房，洗、灌、封、滅菌及后處理設(shè)備多，組成的生產(chǎn)線(xiàn)長(zhǎng)，占用廠房面積大，基礎(chǔ)建設(shè)成本高；潔凈生產(chǎn)區(qū)面積大，區(qū)域劃分復(fù)雜，控制和檢測(cè)難度大；洗瓶工序用水多，容器、成品需2次滅菌，能源消耗大；操作崗位多，管理風(fēng)險(xiǎn)大；產(chǎn)品易破碎，包裝、運(yùn)輸成本都很高。傳統(tǒng)無(wú)菌灌裝工藝的綜合成本要高于BFS無(wú)菌灌裝工藝。
（2）火焰熱熔封口，冷卻時(shí)安瓿內(nèi)會(huì)產(chǎn)生負(fù)壓，使用時(shí)會(huì)有大量的細(xì)玻璃屑在負(fù)壓的作用下進(jìn)入藥液中，使產(chǎn)品在使用時(shí)受到污染，不溶性微粒會(huì)對(duì)使用者造成潛在的危害，產(chǎn)品在使用過(guò)程中存在風(fēng)險(xiǎn)；鋒利的玻璃安瓿斷口也會(huì)對(duì)操作者造成傷害。
（3）高溫滅菌過(guò)程會(huì)改變一些藥品的有效成分，同時(shí)產(chǎn)生“新物質(zhì)”，造成藥害事件，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實(shí)現(xiàn)高溫滅菌，不符合無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝的要求，“流通蒸汽滅菌” 本身就是一個(gè)很大的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程。
（4）設(shè)備及工藝管線(xiàn)，特別是除菌過(guò)濾后的設(shè)備組件及輸送管線(xiàn)不能實(shí)現(xiàn)CIP/SIP，灌裝前設(shè)備的組件需進(jìn)行人工組裝、調(diào)試，灌裝區(qū)內(nèi)需要人員操作，不可控因素多，無(wú)菌保障能力差；廢棄物不可降解會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，達(dá)不到使用者安全、操作者安全、環(huán)境安全的要求。
與BFS無(wú)菌灌裝工藝相比凍干工藝的缺陷
許多產(chǎn)品因不耐熱，不能實(shí)現(xiàn)最終滅菌，只好選擇凍干工藝。BFS無(wú)菌灌裝工藝和凍干工藝都是非最終滅菌工藝。通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌保障能力、生產(chǎn)效率和生產(chǎn)效益的對(duì)比，可以看出BFS無(wú)菌灌裝工藝同凍干工藝相比，有很大的產(chǎn)品安全性和無(wú)法比擬的工藝優(yōu)越性。凍干工藝的基本過(guò)程：西林瓶和膠塞清洗滅菌→產(chǎn)品灌裝→半加塞→進(jìn)凍干機(jī)長(zhǎng)時(shí)間冷凍升華、壓塞→出凍干機(jī)→軋鋁蓋→貼標(biāo)包裝。
凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)需外購(gòu)西林瓶、膠塞、鋁蓋，需較大面積的庫(kù)房進(jìn)行存放；凍干工藝過(guò)程設(shè)備多、高等級(jí)的潔凈廠房占用面積大，要求高 控制難、投資大；凍干工藝路線(xiàn)長(zhǎng)，生產(chǎn)過(guò)程不能實(shí)現(xiàn)無(wú)人操作，產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)行有效地檢漏，無(wú)法檢測(cè)出不溶性微粒；環(huán)節(jié)多、風(fēng)險(xiǎn)大；生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高、產(chǎn)量低，經(jīng)濟(jì)效益差。
BFS無(wú)菌灌裝工藝的應(yīng)用
BFS工藝更適合熱敏類(lèi)藥物、生化制劑、疫苗等產(chǎn)品的生產(chǎn)。在生產(chǎn)過(guò)程中，獨(dú)特的模具設(shè)計(jì)使得安瓿的成型和冷卻過(guò)程幾乎是同時(shí)完成的，產(chǎn)品的溫度雖在灌裝開(kāi)始時(shí)略有上升，但不足以影響藥物的質(zhì)量。BFS無(wú)菌灌裝工藝在國(guó)內(nèi)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，已有許多成熟的應(yīng)用案例，如克林霉素磷酸酯注射液、生化類(lèi)疫苗（不耐熱）、苯甲醇注射液（揮發(fā)性強(qiáng)）、特殊療效的大容量注射液等。
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BFS無(wú)菌灌裝工藝的相關(guān)法規(guī)
從1962年第1臺(tái)BFS機(jī)器面世，BFS無(wú)菌灌裝工藝已有近50年的歷史，是一種技術(shù)成熟的無(wú)菌灌裝工藝，符合各國(guó)GMP的要求。中國(guó)、美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家的相關(guān)法規(guī)都對(duì)BFS無(wú)菌灌裝工藝作了相應(yīng)的規(guī)范。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附錄1（無(wú)菌藥品）第5章“吹灌封技術(shù)”：第17條：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)區(qū)的要求，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物指標(biāo)均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第18條：因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線(xiàn)清潔和在線(xiàn)滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。
《USAGMP—2004》
《USAGMP—2004》附件2“吹灌封技術(shù)”：“吹、灌、封技術(shù)是指容器成型、灌裝、封口在一臺(tái)設(shè)備上連續(xù)完成的自動(dòng)化工藝過(guò)程。它常用來(lái)生產(chǎn)包裝眼藥、呼吸護(hù)理產(chǎn)品，并有時(shí)用于生產(chǎn)注射類(lèi)產(chǎn)品。BFS設(shè)備的環(huán)境要求滿(mǎn)足十萬(wàn)級(jí)，重點(diǎn)區(qū)域的空氣質(zhì)量要求應(yīng)滿(mǎn)足微生物性百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
《EUGMP—2008》
《EUGMP—2008》附件1“無(wú)菌醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)”：第26條：吹、灌、封系統(tǒng)是一套專(zhuān)用機(jī)械設(shè)備，連續(xù)操作，從熱塑性顆粒吹制成容器至灌裝和密封，整個(gè)過(guò)程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。用于無(wú)菌生產(chǎn)的吹、灌、封設(shè)備本身裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)區(qū)著裝要求的條件下，該設(shè)備可以安裝在潔凈度為C級(jí)的環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境微粒和微生物指標(biāo)均應(yīng)達(dá)標(biāo)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物指標(biāo)應(yīng)達(dá)標(biāo)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹、灌、封設(shè)備至少安裝在D級(jí)環(huán)境中。
USP（1116）
USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)》中， “吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)”：吹瓶、灌裝、封口三合一技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺(tái)設(shè)備上完成。從微生物角度來(lái)說(shuō)，在從容器成型到封口的過(guò)程不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無(wú)菌效果。這種技術(shù)已經(jīng)使用了大約30年，已經(jīng)證明污染率在0.1%以下。通過(guò)總結(jié)和分析介質(zhì)灌裝的數(shù)據(jù)，印證了吹瓶、灌裝、封口三合一系統(tǒng)的污染率可以到0.001%。
上述法規(guī)為BFS無(wú)菌灌裝工藝在設(shè)備選型、安裝、運(yùn)行等方面提供了法規(guī)依據(jù)，同時(shí)也證明了BFS工藝是一種技術(shù)成熟的無(wú)菌灌裝工藝，符合各國(guó)GMP要求，用BFS無(wú)菌灌裝工藝生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品是一種發(fā)展趨勢(shì)。
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BFS無(wú)菌灌裝設(shè)備
近年來(lái)，我國(guó)制藥企業(yè)從國(guó)外引進(jìn)了大約40條BFS生產(chǎn)線(xiàn)，目前進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的BFS設(shè)備的制造商有德國(guó)的Rommelag（羅姆萊格）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安潔）公司、 美國(guó)的Weiler（韋勒）公司。
上述公司的設(shè)備在國(guó)內(nèi)主要用于滴眼液和大容量注射劑的生產(chǎn)，相當(dāng)一部分設(shè)備沒(méi)有實(shí)施 “黑白分區(qū)”原則，上料、輔機(jī)、產(chǎn)品沖裁在同一房間內(nèi)進(jìn)行，不符合映設(shè)備價(jià)格高，設(shè)備維護(hù)和配件供應(yīng)困難，供應(yīng)商不能很好地參與從工藝布局到設(shè)備驗(yàn)證的配套服務(wù)。
目前，國(guó)產(chǎn)設(shè)備在引進(jìn)、消化歐美技術(shù)的基礎(chǔ)上，按GMP規(guī)范和無(wú)菌工藝的要求做了許多創(chuàng)新：設(shè)備模塊化設(shè)計(jì)“黑白分區(qū)”，灌裝部分在C級(jí)背景下的A級(jí)層流區(qū)，BFS工序在A級(jí)風(fēng)淋保護(hù)下的同一工位完成；輔機(jī)、 塑料粒子供應(yīng)部分及設(shè)備檢修在普通生產(chǎn)區(qū)完成；在潔凈生產(chǎn)區(qū)和普通生產(chǎn)區(qū)各設(shè)一個(gè)可互相切換的控制屏，生產(chǎn)期間灌裝間內(nèi)無(wú)操作人員；產(chǎn)品在潔凈室外沖裁、印字、檢測(cè)、包裝，最大限度地減少了灌裝間的污染源，更符合GMP的要求和無(wú)菌藥品的生產(chǎn)要求。
設(shè)備制造商還可根據(jù)用戶(hù)的不同需要，提供個(gè)性化的配套設(shè)備（從無(wú)菌配制系統(tǒng)到檢漏、印字、包裝等設(shè)備，從小容量到大容量機(jī)型）；模具的組合化、個(gè)性化設(shè)計(jì)可最大限度地滿(mǎn)足用戶(hù)的不同需求；完善的售后技術(shù)服務(wù)及快捷的配件供應(yīng)，可解除用戶(hù)后顧之憂(yōu)，減少投資風(fēng)險(xiǎn)；專(zhuān)業(yè)工程技術(shù)人員參與工藝流程設(shè)計(jì)和員工培訓(xùn)，可幫助企業(yè)快速過(guò)渡到成熟期。目前，國(guó)內(nèi)已有近10家藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇了國(guó)產(chǎn)BFS設(shè)備，國(guó)產(chǎn)BFS設(shè)備還出口遠(yuǎn)銷(xiāo)到印度、阿爾及利亞、阿富汗、巴西、古巴等國(guó)。
BFS無(wú)菌灌裝機(jī)的工藝流程
BFS設(shè)備的基本工作原理：機(jī)器的螺桿注塑擠壓機(jī)將塑料粒子加溫?zé)崛诤?，通過(guò)擠出頭在潔凈空氣的支撐下形成型坯；在A級(jí)風(fēng)淋的保護(hù)和型坯夾的幫助下，型坯進(jìn)入密封單元的模具中，在潔凈壓縮空氣和真空的作用下在模具內(nèi)加工成容器；灌注系統(tǒng)在容器中灌入產(chǎn)品的同時(shí)排出容器內(nèi)的氣體；密封單元的頭模將容器密封后模具單元張開(kāi)，機(jī)械手將產(chǎn)品經(jīng)通道送出灌裝間，送入普通生產(chǎn)區(qū)。由此，可將BFS生產(chǎn)工藝歸納為3個(gè)基本工藝流程（圖2）。
1、擠出成型
注塑機(jī)和型坯擠出頭將塑料粒子經(jīng)擠壓、熱熔（170～230℃，3.5×107Pa）形成的管坯擠入到打開(kāi)的模具中，型坯割刀在頭模下面將管坯切斷，主模具合攏，在將容器底部密封的同時(shí)，特制的芯軸灌注單元下降到容器頸部位置，在壓縮氣體或真空的作用下將管坯制成容器，同時(shí)在模具內(nèi)的循環(huán)水系統(tǒng)作用下將容器冷卻。
2、 灌裝
通過(guò)特制的芯軸單元，將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)精密計(jì)量灌入到容器內(nèi)（時(shí)間壓力定量法），同時(shí)排出容器內(nèi)的空氣，并在容器的頸部形成“魯爾接口”。
3、 密封、模具打開(kāi)
當(dāng)特制的芯軸單元回撤后，頭模合攏，將容器密封，密封后模具單元張開(kāi)，產(chǎn)品被機(jī)械手輸送出設(shè)備。設(shè)備開(kāi)始進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)周期，依次重復(fù)，循環(huán)運(yùn)行。產(chǎn)品輸送過(guò)程由2只機(jī)械手完成，機(jī)械手運(yùn)行不會(huì)跨越不同級(jí)別的區(qū)域。
BFS無(wú)菌灌裝機(jī)的組成系統(tǒng)
BFS機(jī)器按性能通常可分為10個(gè)組成系統(tǒng)，圖3為BFS機(jī)器的外形及布局示意圖。
1、液壓系統(tǒng)
液壓系統(tǒng)由液壓泵、控制閥門(mén)、冷卻系統(tǒng)等組成。這個(gè)系統(tǒng)可以提供1.6×107 Pa的壓力，主要用于設(shè)備運(yùn)行的驅(qū)動(dòng)，例如模具機(jī)構(gòu)從擠出位置到灌裝位置的移動(dòng)、主模具和頭部成型模具的閉合和打開(kāi)、尾部機(jī)械手裝置的提升和下降等機(jī)械運(yùn)動(dòng)。系統(tǒng)提供的壓力可以滿(mǎn)足PE/PP 2種材質(zhì)的加工需要。
2、氣動(dòng)系統(tǒng)
氣動(dòng)系統(tǒng)由空氣壓縮機(jī)、過(guò)濾系統(tǒng)、控制減壓系統(tǒng)、輸送系統(tǒng)等組成。通常情況下需要提供（8～10）×106 Pa的壓力和500L/min的流量。這一系統(tǒng)可分為2個(gè)子系統(tǒng)：（1）通用壓縮空氣系統(tǒng)：主要用于進(jìn)行氣缸、閥門(mén)氣動(dòng)元件的運(yùn)作；（2）潔凈壓縮空氣系統(tǒng)：空氣采用了除油、除水和除菌過(guò)濾，主要用于型坯的支撐空氣、容器成型空氣、藥液灌裝系統(tǒng)的動(dòng)力空氣（時(shí)間壓力定量法）。所有與潔凈氣體接觸的部件均使用AISI 316/316L/316Ti不銹鋼或符合食品級(jí)要求、符合USP規(guī)定的塑料或彈性體材料制造。
3、真空系統(tǒng)
真空系統(tǒng)由水環(huán)真空泵、控制閥門(mén)、分配系統(tǒng)等組成，用于容器的成型和灌裝后管線(xiàn)剩余液滴的吸除。分配系統(tǒng)、管線(xiàn)、控制閥以及模具和灌裝嘴內(nèi)的真空管線(xiàn)，可用85℃的熱水進(jìn)行CIP。
4 、芯軸升降控制及灌裝系統(tǒng)
芯軸系統(tǒng)采用了直線(xiàn)式氣動(dòng)機(jī)構(gòu)控制，避免了采用液壓件會(huì)出現(xiàn)液壓油滲漏的危險(xiǎn)。通過(guò)特制的芯軸單元，可將產(chǎn)品經(jīng)過(guò)精密計(jì)量系統(tǒng)灌入容器內(nèi)，灌裝結(jié)束后芯軸單元回撤，頭模合攏，在真空作用下進(jìn)行容器的密封。
灌裝系統(tǒng)包括除菌過(guò)濾器、灌裝閥組、灌裝嘴（針）、風(fēng)淋室、導(dǎo)向和驅(qū)動(dòng)裝置。將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)除菌過(guò)濾后，通過(guò)精密計(jì)量將產(chǎn)品灌入到容器內(nèi)，同時(shí)排出容器內(nèi)的空氣，并在容器頸部上形成“魯爾接口”。灌裝系統(tǒng)可在計(jì)算機(jī)程序控制下進(jìn)行CIP/SIP，快速實(shí)現(xiàn)不同批次、不同品種之間的轉(zhuǎn)換。
5、塑坯控制系統(tǒng)
塑坯控制系統(tǒng)由螺桿擠壓機(jī)（注塑機(jī)）、型坯擠出頭、溫度控制系統(tǒng)等組成。在螺桿擠壓機(jī)內(nèi)，塑料粒子被擠壓、加熱，在壓力的作用下被強(qiáng)迫通過(guò)擠出頭，熱融狀態(tài)的塑料通過(guò)擠出頭形成型坯，這時(shí)螺桿擠壓機(jī)的速度（轉(zhuǎn)速）控制擠出型坯的速度。通過(guò)調(diào)整擠出頭成型模的間隙可以調(diào)解型坯不同位置的厚度。通過(guò)對(duì)控制參數(shù)的調(diào)整，可以對(duì)擠出的塑坯速度和厚度進(jìn)行精確的控制，以保證在同一參數(shù)控制下產(chǎn)品厚度是穩(wěn)定、均一的。
6、 模具機(jī)構(gòu)
模具機(jī)構(gòu)的主模和頭模是分開(kāi)的。模具中設(shè)有真空系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)和液壓驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)。真空系統(tǒng)不但可以在容器成型過(guò)程中保證容器各部位的壁厚均勻，還可以在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)模具進(jìn)行清潔。產(chǎn)品成型模具安裝在高強(qiáng)度不銹鋼板的合模裝置上，可提供較高的合模力，在生產(chǎn)聚丙烯（PP）產(chǎn)品時(shí)會(huì)體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)。在模具上還可以增設(shè)批號(hào)，完善產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的可追溯性和防偽能力。
7、 冷卻水系統(tǒng)
冷卻水系統(tǒng)由控制閥、流量計(jì)、壓力和溫度傳感器、流量調(diào)節(jié)器以及必要的管線(xiàn)和軟管、過(guò)濾器組成。冷卻水系統(tǒng)可分為3個(gè)回路：
（1）模具冷卻回路，采用冷卻介質(zhì)（通常為12 ℃冷卻水）的封閉循環(huán)回路。 這一回路的主要作用是使容器在成型后立即得到冷卻，以保證在灌裝熱敏性產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。 模具的冷卻效果會(huì)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量（如容器的透光率、光潔度、灌裝溶液的溫度等）。
（2）液壓油和擠出機(jī)的冷卻回路，冷卻介質(zhì)可循環(huán)使用或排放。 這一回路的作用是調(diào)整和控制擠出機(jī)及液壓油的溫度。溫度是否穩(wěn)定會(huì)直接影響容器的質(zhì)量（如容器的光潔度和型坯的壁厚均勻度）。由于要給液壓油降溫的熱交換器在液壓油箱內(nèi)，所以要防止泄漏造成液壓油變質(zhì)。
（3）水環(huán)真空泵的冷卻回路，冷卻介質(zhì)通常被排放掉。這一回路主要用于水環(huán)真空泵的密封和降溫，應(yīng)注意流量的變化會(huì)影響真空度。
8、控制系統(tǒng)
控制系統(tǒng)由機(jī)載計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、控制屏、傳感器等組成。主要作用是監(jiān)測(cè)、控制和調(diào)整BFS機(jī)器各機(jī)構(gòu)的運(yùn)行參數(shù)。系統(tǒng)中有安全級(jí)別的設(shè)置，可以防止人為更改工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。在BFS計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)中可設(shè)置多個(gè)用戶(hù)組，最多可有40個(gè)用戶(hù)，其安全級(jí)別可在1～99之間設(shè)置。 只有1人擁有最高的安全級(jí)別（通常是質(zhì)量授權(quán)人），以下的安全級(jí)別都由他來(lái)決定設(shè)置，可用任何鍵盤(pán)輸入，如設(shè)定值的改變，首先要求輸入密碼，每個(gè)操作人員有各自的密碼，依據(jù)密碼的權(quán)限允許做一定范圍的操作，每個(gè)設(shè)定值被定義了可接受的權(quán)限，如果要改變一個(gè)值，密碼窗口就會(huì)自動(dòng)顯示（提供密碼信息）。生產(chǎn)過(guò)程的所有參數(shù)都可以保存在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中，可以隨時(shí)查閱和打印不同時(shí)間、不同批號(hào)的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。完全符合歐盟《藥品生產(chǎn)中計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)的驗(yàn)證指南》的要求。
9、CIP/SIP系統(tǒng)
CIP/SIP系統(tǒng)在計(jì)算機(jī)程序控制下分3個(gè)步驟（CIP/SIP/無(wú)菌氣體吹干），對(duì)所有的物料過(guò)濾器、管線(xiàn)進(jìn)行清洗和滅菌。可以快速實(shí)現(xiàn)不同產(chǎn)品生產(chǎn)或相同產(chǎn)品不同批次生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的CIP/SIP，而且工藝參數(shù)互相關(guān)聯(lián)，分布在不同位置的18個(gè)溫度傳感器保證了系統(tǒng)參數(shù)的真實(shí)性，使得CIP/SIP驗(yàn)證的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性非常可靠。
10、 輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施
輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施由空調(diào)、制水、純蒸汽、配電、水冷機(jī)組、空氣壓縮機(jī)、無(wú)菌配制系統(tǒng)等組成，是BFS無(wú)菌灌裝工藝的重要組成部分。輔助系統(tǒng)和公用設(shè)施要符合無(wú)菌工藝的要求。
因?yàn)锽FS機(jī)器由計(jì)算機(jī)程序控制運(yùn)行，所以每一個(gè)控制點(diǎn)都是互相聯(lián)系、環(huán)環(huán)相扣的，程序在設(shè)計(jì)時(shí)就已將各種安全因素充分考慮在內(nèi)。正常運(yùn)行時(shí)各種工藝參數(shù)（如壓差、溫度等）不符合預(yù)設(shè)工藝要求時(shí)，設(shè)備會(huì)自動(dòng)報(bào)警；BFS機(jī)器在遇到簡(jiǎn)單故障時(shí)會(huì)自動(dòng)停機(jī)進(jìn)行鎖定保護(hù)，不經(jīng)授權(quán)更改原設(shè)定程序會(huì)被拒絕執(zhí)行；BFS機(jī)器幾乎不可能出現(xiàn)破壞性狀況。
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與BFS生產(chǎn)線(xiàn)配套的重要設(shè)施和設(shè)備
BFS工藝是一種先進(jìn)的無(wú)菌灌裝工藝，而無(wú)菌工藝是一個(gè)系統(tǒng)工程。工藝流程的完整性和各環(huán)節(jié)的無(wú)菌保障能力都是非常重要的。一些與BFS機(jī)器相配套的設(shè)施和設(shè)備也是BFS無(wú)菌灌裝工藝的重要組成部分。
要有符合無(wú)菌工藝要求的廠房和公用系統(tǒng)
1 、潔凈廠房
BFS工藝是一種無(wú)菌灌裝工藝，各功能間的設(shè)置應(yīng)符合無(wú)菌工藝要求，更衣間的設(shè)置要符合無(wú)菌更衣要求、稱(chēng)量間一定要負(fù)壓、BFS機(jī)器灌裝部分要有C級(jí)背景下的A級(jí)層流保護(hù)、灌裝間要實(shí)施懸浮粒子和微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。因產(chǎn)品輸送通道的起點(diǎn)在A級(jí)層流區(qū)，終點(diǎn)在普通生產(chǎn)區(qū)，所以產(chǎn)品通道的兩端要有大于30 Pa的壓差。
2 、制水系統(tǒng)
工藝用水是無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要原料，無(wú)論是在配制還是在CIP/SIP過(guò)程中，都直接影響無(wú)菌工藝的成敗和無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量，因此應(yīng)保證工藝用水的各項(xiàng)指標(biāo)不超標(biāo)。工藝用水的分配系統(tǒng)可以CIP/SIP，純化水系統(tǒng)的碳過(guò)濾罐必須可以滅菌，并保證按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的SOP進(jìn)行清洗，要在源頭上嚴(yán)控工藝用水的內(nèi)毒素；純蒸汽供應(yīng)及分配系統(tǒng)是SIP的關(guān)鍵設(shè)備，要有足夠的產(chǎn)
汽量和壓力，輸送管線(xiàn)必須可以有效地排除冷凝水。BFS機(jī)器在進(jìn)行SIP時(shí)，冷凝水的存在會(huì)導(dǎo)致SIP失敗。注射用水和純蒸汽應(yīng)在使用點(diǎn)加裝除菌過(guò)濾器。
3 、壓縮氣體系統(tǒng)
在BFS工藝中為保證CIP/SIP的效果，最大限度地減少殘留量，原則上不使用輸送泵，用潔凈的壓縮空氣或惰性氣體做動(dòng)力輸送物料。壓縮氣體直接與物料接觸，必須保證壓縮氣體無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)水、無(wú)不溶性微粒。壓縮氣體的輸送系統(tǒng)要有活性炭過(guò)濾器用于吸附蒸發(fā)狀態(tài)的油霧和異味，壓縮氣體使用點(diǎn)要安裝除菌過(guò)濾器，氣體過(guò)濾器應(yīng)列入完整性檢測(cè)范圍之內(nèi)。
要有可以CIP/ SIP的無(wú)菌配液系統(tǒng)
無(wú)菌配液系統(tǒng)由配液罐、無(wú)菌儲(chǔ)罐、稱(chēng)重模塊、除菌過(guò)濾器、閥門(mén)、工藝管線(xiàn)等組成。要求進(jìn)入無(wú)菌儲(chǔ)罐的物料要達(dá)到無(wú)菌要求，并可在無(wú)菌狀態(tài)下保存較長(zhǎng)時(shí)間。這一系統(tǒng)在工藝過(guò)程中要進(jìn)行CIP/SIP，要求耐高壓、耐高溫、無(wú)殘留。傳統(tǒng)配置系統(tǒng)中的液位計(jì)、輸送泵等設(shè)施因無(wú)法進(jìn)行有效的CIP/SIP，應(yīng)使用稱(chēng)重模塊代替液位計(jì)，用潔凈的壓縮氣體代替輸送泵，用組合閥來(lái)實(shí)現(xiàn)工藝管線(xiàn)在不同工藝過(guò)程中的流向和介質(zhì)轉(zhuǎn)換，減少盲管和殘留量。
圖4為可實(shí)現(xiàn)CIP的配料罐接口及聯(lián)接方式。因各企業(yè)設(shè)備、工藝不同，配置系統(tǒng)CIP/SIP在設(shè)計(jì)、施工中很大程度上要依賴(lài)工程技術(shù)人員的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，而不是設(shè)計(jì)人員的事前設(shè)計(jì)。在使用和操作中對(duì)SOP和操作人員的依賴(lài)性較強(qiáng)，所以事前對(duì)CIP/SIP的原理和施工、操作要點(diǎn)進(jìn)行了解顯得非常重要。在設(shè)計(jì)施工中一定要注意細(xì)節(jié)，在無(wú)菌工藝中細(xì)節(jié)決定成敗。
完整的BFS工藝要有相應(yīng)的后處理設(shè)備
因BFS產(chǎn)品在加工的過(guò)程中，各部位都存在密封不嚴(yán)和泄漏的可能，因此要有一個(gè)與之配套的檢漏設(shè)備。目前，有高頻電檢測(cè)法、壓力+高頻電檢測(cè)法、旋轉(zhuǎn)真空檢測(cè)法等。 圖5為旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機(jī)。通過(guò)生產(chǎn)實(shí)際和檢測(cè)結(jié)果看國(guó)產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)式真空檢漏機(jī)，在BFS工藝中比較適用。產(chǎn)品在檢漏機(jī)內(nèi)左右各旋轉(zhuǎn)180°，只要容器的任何一個(gè)部位有泄漏，在真空的作用下容器內(nèi)的物料就會(huì)減少，在燈檢工序中就會(huì)被發(fā)現(xiàn)剔除。
圖6為塑料安瓿印字機(jī)。規(guī)范的BFS產(chǎn)品通常采用印字的方式，標(biāo)注產(chǎn)品的名稱(chēng)和批號(hào)等信息。BFS產(chǎn)品印字機(jī)可以同BFS機(jī)器的沖邊機(jī)連線(xiàn)運(yùn)行。模板印字不但字跡清晰牢固，而且防偽能力強(qiáng)。如果產(chǎn)品采用貼標(biāo)的方式，要在容器上設(shè)計(jì)貼標(biāo)區(qū)，直接貼在容器上要考慮黏合劑遷移問(wèn)題。
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結(jié)語(yǔ)
BFS工藝是一種與技術(shù)、法規(guī)、設(shè)備配套的技術(shù)成熟的無(wú)菌灌裝工藝，是目前最好的無(wú)菌灌裝工藝。采用BFS無(wú)菌灌裝工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品不僅會(huì)規(guī)范無(wú)菌藥品的生產(chǎn)包裝形式，還會(huì)改善我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)落后、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)困難的被動(dòng)局面，縮短與制藥強(qiáng)國(guó)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的差距，為人類(lèi)的健康事業(yè)提供安全有效的產(chǎn)品。